导语：近些年，免疫治疗的迅速崛起开辟了晚期肝细胞癌（HCC）治疗的新局面，为更多患者带来了生存希望。其中，替雷利珠单抗作为我国自主研发的抗PD-1抗体，已经在HCC领域显现出可喜的疗效，其对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的随机、对照、全球多中心Ⅲ期临床研究（RATIONALE 301研究）全文已于2023年10月发表在JAMA Oncology杂志（IF=33.0），代表着这一国产创新药物的显著疗效和安全性获得了国际高度认可！同时，基于RATIONALE 301研究结果，替雷利珠单抗正式获得国家药品监督管理局批准用于一线治疗不可切除或转移性HCC。
为此，中国医学论坛报发起“对话研究者系列访谈之RATIONALE 301研究”项目，邀请RATIONALE 301研究的多位PI分享参与该研究的宝贵经验和对HCC领域进展的专业见解，以推动我国HCC诊疗的规范化进展。本期邀请到南昌大学第二附属医院吴建兵教授，对研究结果进行深度解读。
我国肝癌诊疗面临诸多挑战，靶免联合临床价值日益突显
吴建兵教授：目前，我国肝癌诊疗具有以下主要特点：
首先，发病率和死亡率均较高。根据WHO统计数据1 ，2020年中国肝癌新发病例41万，死亡病例39万，分别约占全球一半。
其次，患者首诊治疗分期偏晚。《中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）》报告显示2 ，以BCLC分期为诊断标准，B-C期患者占比可达87%，而以CNLC分期为诊断标准，I-II期患者占58%，III-IV期患者占42%。
最后，多种治疗手段并存，个体化治疗成探索热点。十年来，得益于临床对肝癌生物学特性理解的不断加深，治疗手段层出不穷，肝癌的治疗模式已彻底改变。比如，既往错过手术机会的中晚期患者治疗手段和临床获益都十分有限，而将系统治疗加入到肝癌全程管理中，可为患者带来较好的治疗效果，甚至有一部分患者可以重新获得根治性手术的机会。所以，目前系统治疗联合肝动脉置管持续化疗灌注（HAIC）或经导管动脉化疗栓塞（TACE）等局部治疗已成为中晚期肝癌最常见的治疗模式。而在系统治疗中，靶免联合治疗是不可切除的肝癌患者的主要治疗方案。但在临床实践中，很多患者之间的体质状况和肿瘤负荷等基线情况存在明显差异，所以需要临床根据患者情况选择个体化治疗模式。比如，对于存在严重肝硬化、高出血风险的患者，临床可能不会选择以贝伐珠单抗为主的抗血管生成类药物，而选用其他靶向药物。总体来讲，目前肝癌领域越来越强调在规范化诊疗的前提下，对患者采用个体化治疗模式。
兼顾疗效、安全性和患者生活质量，RATIONALE 301研究为晚期肝癌提供新选择
吴建兵教授：RATIONALE 301研究是一项前瞻性、随机对照、开放标签、全球多中心的Ⅲ期研究3 ，旨在评价替雷利珠单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC的有效性和安全性。该研究数据最早于2022 ESMO年会以口头报告公布，在2023年10月全文发表于肿瘤领域权威期刊JAMA Oncology(IF=33.0)。RATIONALE 301研究是目前为止唯一取得阳性结果的PD-1抑制剂单药一线治疗不可切除HCC的全球多中心Ⅲ期临床研究，为晚期肝细胞癌患者的一线治疗提供了新的选择。
在有效性方面，研究共纳入674例HCC患者，其中BCLC C期约占80%。研究结果显示，替雷利珠单抗与索拉非尼相比，达到了预设的主要研究终点，即总生存期（OS）为非劣效性。替雷利珠单抗组的中位OS为15.9个月，而索拉非尼组的中位OS为14.1个月（HR=0.85，95% CI：0.71-1.02），死亡风险降低15%，中位OS延长了1.8个月，具有生存获益的趋势。
令人印象深刻的是，替雷利珠单抗组ORR为14.3%，其中有将近3%的患者（10例）获得了肿瘤完全缓解（CR），而索拉非尼组的ORR仅为5.4%；在肿瘤持续缓解（DOR）方面，替雷利珠单抗也显示出明显的优势，中位DOR达到了36.1个月，该数据超越了既往无论是免疫单药还是靶免联合的一线Ⅲ期临床研究已披露的中位DOR数据。
在安全性方面，替雷利珠单抗展现出了更优的安全性特征，无论是≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）发生率、免疫相关不良事件（imAE）还是生活质量方面，替雷利珠单抗均显著优于索拉非尼：与索拉非尼相比，替雷利珠单抗≥3级的TRAE发生率明显较低（22.2% vs．53.4%）；替雷利珠单抗任何级别的imAE发生率仅为18.3%，≥3级的imAE发生率仅为8.3%。而从生活质量角度看，替雷利珠单抗组患者在第4和第6周期的健康相关生活质量（HRQoL），也明显地优于索拉非尼组患者，且疾病和治疗相关症状控制也优于索拉非尼组患者。
综上所述，替雷利珠单抗单药方案兼顾疗效、安全性和患者生活质量，已作为晚期HCC一线治疗选择之一，并被纳入了2023版《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》推荐。
IO时代准确识别“假进展”， 肿瘤缓解时长超过4年
吴建兵教授：在本中心入组的20例患者中，最令人印象深刻的是一例替雷利珠单抗单药治疗后DOR超过4年（用药达到73个周期）的患者。该患者术后复发伴肺多发转移，在2018年入组RATIONALE 301研究，经过替雷利珠单抗单药治疗后，肝脏和肺部转移病灶出现“先增大后缩小，缩小后再增大”的现象，随访期间反复，在整个治疗过程中，患者体力等一般状况较好，且没有其他疾病进展的症状，后续阶段疾病稳定，可以正常地工作和学习，最终整个过程治疗持续超过4年，目前患者仍然存活。
这个病例给临床带来了一些思考：第一，目前的临床研究大多采用RECIST 1.1评估标准，但在免疫治疗时代，这个标准有时不能完全真实地反映疗效，特别是在给药初期可能由于免疫细胞浸润导致出现原有病灶增大或出现新病灶，即出现“假进展”。所以，在患者接受治疗后感觉良好、症状轻微、肿瘤相关症状稳定的情况下，可能需要更长的时间来观察治疗的实际疗效。
第二，在免疫治疗时代背景下，iRECIST标准4和imRECIST5标准也应运而生，那么在此后的临床研究中，这些疗效评价标准也应当被考虑在内。其中iRECIST标准主要提出了“待证实的疾病进展（iUPD）”概念，即评价iUPD4-8周后需要再次评价以确认“已证实的疾病进展(iCPD)"，而imRECIST标准提出了疾病进展后续治疗的概念。所以，临床医生需要更加熟悉这些疗效评价标准，为临床研究和实践提供更多参考。
全线布局，替雷利珠单抗联合治疗未来可期
吴建兵教授：在免疫治疗的基础上，联合靶向治疗和/或局部介入治疗可进一步提高患者的ORR，目前已有多项研究同步开展中。
BGB-A317-211研究是一项全国多中心、开放标签、单臂Ⅱ期研究，探索了替雷利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期一线不可切除HCC的有效性及安全性。该研究结果已在2022年ESMO免疫肿瘤学大会上公布6 。数据显示，研究共纳入了64例局部晚期不可切除的或已发生转移的、BCLC分期为B期或C期的HCC患者，中位随访时间为12.5个月。有效性方面，前60例患者中出现了23例应答者（＞18例），因此本研究达到了统计学优效性；ORR为38.7%，DCR为90.3%；中位DoR尚未达到，超过七成的患者出现靶病灶缩小；中位PFS为9.6个月，中位OS尚未达到。安全性方面，大多数TRAE为轻度和中度，整体来看属于安全可控。
本中心探索了FOLFOX-HAIC联合仑伐替尼及替雷利珠单抗一线治疗不可切除HCC的有效性和安全性，也是收获了令人意想不到的结果。在今年ASCO年会中，本研究中PVTT人群（针对VP3-4型）的数据首次得到报道7 。研究显示，共22例患者纳入有效性和安全性分析，根据RECIST 1.1和mRECIST评估的ORR分别为45.5%和77.3%，DCR均为90.9%；手术切除率达22.7%；中位PFS和中位OS尚未达到，6个月和12个月PFS率分别为50%和27.3%。17例患者仍然存活且14例患者仍在治疗中。安全性方面，≥3级不良事件发生率为27.3%，总体可控可管理。此外，全人群数据已经被2024年ASCO GI以壁报展示形式接收，结果展示了该方案突出的疗效和可控的安全性，期待与诸位同道进行后续数据的分享。
除了对于晚期肝癌一线治疗的探索，众多以替雷利珠单抗为基础的联合治疗方案迈向围手术期（转化/辅助/新辅助）治疗的数据也在刚刚结束的2023 ESMO年会中公布。比如一项替雷利珠单抗联合TKIs和FOLFOX4-HAIC在不可切除HCC转化治疗中的探索研究8显示，联合治疗患者ORR为93.9%，DCR为97.0%。手术转化率和病理完全缓解（pCR）分别为36.3%(12/33)和58.3%(7/12)。而在术后辅助探索中9，一项研究提示，与主动监测相比，替雷利珠单抗联合α-干扰素辅助治疗伴微血管侵犯HCC取得了更优的无复发生存期（RFS）：1年RFS率分别为75.0% vs 50.0%。在新辅助方面，替雷利珠单抗联合立体定向放疗（SBRT）新辅助治疗可切除HCC患者的Ⅰb期研究(中期结果)10提示，入组患者全部完成新辅助治疗并接受了手术切除，未发生手术延期。ORR为30%(RECIST 1.1)和60%(mRECIST)，DCR均为100%。pCR率为10%(1/10)主要病理缓解（MPR）率为20%（2/10)。总体而言，以上研究表明替雷利珠单抗在围手术期治疗中具有一定的优势！
最后，基于以替雷利珠单抗为代表的免疫联合治疗取得了一些成绩，未来仍需在肝细胞癌的临床研究和临床实践中做进一步探索和挖掘。比如针对不同人群，需要选择不同治疗模式的联合策略，在全程管理中实现个体化治疗；针对肿瘤生物学行为、临床指标、肿瘤免疫微环境等维度，需要更多新型抗肿瘤药物的不断研发。
总体来讲，目前中晚期肝癌的治疗目标是延长生存和改善生活质量，对于术后患者而言主要是降低复发率。这需要从晚期到早期的全程探索和进行多学科的探讨，最终真正意义上提高我国肝癌的5年生存率。
参考文献
1.https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/.
2.秦叔逵，等 .中国原发性肝癌临床登记调查(CLCS)2022年生存分析更新报告，2022 CSCO学术年会.
3.Qin S, Kudo M, Meyer T, et al. JAMA Oncol. 2023 Oct 5:e234003.
4.Seymour L, et al. Lancet Oncol 2017; 18(3): e143–e152.
5.Hodi FS, et al. J Clin Oncol. 2018;36(9):850–858.
6.Minshan Chen, et al. 2022 ESMO IO FPN: 165P.
7.YongKang Xu, et al. 2023 ASCO Abstract #e16145.
8.Kai Tan, et al. 2023 ESMO 1002P.
9.Yixiu Wang, et al. 2023 ESMO 956P.
10.Lei Zhao, et al. 2023 ESMO 957P.
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